一、医疗器械临床研究要求 

美国是国际上最早对医疗器械临床研究进行规范化的国家。美国行政法典的编纂也按照法律规范所涉及的领域和调整对象分为50个主题，标题21涉及食品和药品领域。与医疗器械临床研究有关的部分是：

(1)21 CFR 812, 器械临床试验豁免, 规定医疗器械的临床试验行为过程, 包括申请、发起人和研究者责任、标签、记录和报告等。

(2)21 CFR 50, 对人体对象的保护提供了知情同意的要求和基本要素。

(3)21 CFR 56, 伦理委员会涵盖了伦理委员会( Institutional Review Board, IRB)批准临床试验的过程和责任。

(4)21 CFR 54, 临床研究者的财物披露, 涵盖了对临床研究者资金补偿的公开,是FDA关于临床研究者可靠性的估价。

(5)21 CFR 820 Subpart C, 是质量系统规定的设计控制, 提供了对器械设计控制的步骤要求, 目的是保证特定的要求被满足。

美国“研究器械豁免”(Investigational Device Exemption、IDE) 法规，对医疗器械临床研究提出了要求。IDE是为了促进发现和发展新的医疗器械，它含盖了进行医疗器械临床研究 (临床调查或临床试验) 的规定。美国食品药品管理局(FDA)对医疗器械进行上市前审批 (PMA) 和510(k) 审查过程中一个重要环节是IDE要求。实际上IDE是通过实施临床研究以获得产品的安全和有效性的数据。 

二、IDE临床研究法规 

IDE允许器械在被批准上市之前用于临床试验, 以收集支持PMA或510(k)的安全性和有效性数据。大部分临床试验的进行都是为了支持PMA, 只有小部分510( k)要求临床数据。需要进行临床试验的也包括对一些已上市器械的改动或做其新用途的临床评价。除了被免除的之外, 所有的临床试验在开始前都必须申请IDE并被FDA批准。虽然IDE的英文全称为Investigational Device Exemption, 但是实质上是指将要被用于临床试验的器械。如果被IDE批准了, 那么它不必像其他在商业中流通的器械一样遵守FDA中的其他要求就可以合法地进行试验研究。例如, 在进行试验研究之前, 发起者不必提交PMA或510(k), 注册或列器械清单, 也可以豁免除设计控制之外的其他质量系统( quality system, QS)法规。

未被批准上市的器械, 在开始临床试验之前, 必须满足以下要求:

(1)被IRB批准。

(2)所有参与试验的患者都知情并获得知情同意书。

(3)标签注明本器械仅用于试验目的。

(4)合理监督此试验。

(5)对试验过程和结果进行记录、报告。

1、批准过程

IDE法规下的临床试验依据风险等级的不同接受不同等级的管理控制。器械按照风险等级分为重大风险和非重大风险器械, 与之对应有不同的批准要求。但有一些器械是豁免IDE法规即可进行临床试验的。以下是重大风险器械、非重大风险器械、豁免IDE申请的器械其各自的批准过程: 

(1)重大风险器械((Significant Risk Device))

在试验开始之前必须获得FDA和IRB的批准, 通过向FDA提交IDE申请可以获得FDA批准。为了进行一个SRD的研究, 发起者必须进行以下几个方面的工作: 

1)提交给FDA一份完整的IDE申请并期望获得批准。提交给IRB关于每一个试验地点的试验计划和先前的试验报告。

2)选择有资格的研究者, 给他们提供所有试验相关的试验计划和临床前试验报告, 并获得他们的签署协议。

申请提交给FDA 30d后, 此申请被认为是被批准。除非在上述时间的30d内, FDA告知申请者这个IDE是被批准了、是带条件批准还是不被批准。在不批准的情况下, 发起者有机会对申请内容中的不足作出回应或要求一个听证会。一旦IDE被批准了, 那么在试验进行的过程中, 必须满足如下的要求：

1)标签: 必须遵守IDE法规中关于标签的要求, 必须有如下字样/注意: 试验用器械, 受限于联邦法律仅适用于试验的目的。

2)此器械仅能够分配给合格的研究者。

3)知情同意: 每个受试对象在进入试验之前, 必须被提供一份知情同意书并在上面签字。

4)监督: 所有的试验都必须被正常地监督, 以保护受试对象并确认试验的进行是遵守试验方案的。

5)禁止: 器械的流通、销售以及试验时间的无原因延长都是被禁止的。

6)记录和报告: 发起者和研究者被要求保存专门记录, 并向研究者、IRB和FDA作书面报告。

（2)非重大风险器械(NSRD)

NSRD的临床试验开始之前仅需要得到IRB的批准。试验的发起者不要求向FDA提交申请, 但必须向IRB解释为什么器械没有呈现重大风险。如果IRB不同意此器械是非重大风险器械, 发起者就必须在5个工作日内向FDA提交报告。得到批准后, NSRD的发起者也必须遵守简单的IDE申请, 比如标签、得到IRB批准、知情同意、监督、记录和报告等。

(3)免除IDE申请的器械有一些器械不需要提交IDE申请就可以开始临床试验, 比如:

1)一个法定已上市器械, 其预期使用目的与标签相符。

2)一个已被医学上公认的诊断用器械, 如果符合标签要求, 并且是非侵入体的,不需要像具有重大风险的侵入性器械那样的取样步骤, 其设计和使用不会把能量带入人体内。

3)如果器械是法定已上市器械(器械已获得了PMA批准、510(k)批准或510(k)豁免), 并且试验的目的不是确定安全性和有效性, 并不将受试对象置于危险之中, 比如做消费者偏好测试或器械合并测试等。

4)仅用于兽类的器械。

5)只用于实验室动物研究并且包含了如下字样:
警告) 用于实验室动物的试验用途或其他不涉及人体的试验。

但是这些被免除IDE申请的器械不一定会得到IRB的豁免和知情同意的豁免。

(4)其他申请相关的问题

IDE申请由临床试验的发起者在试验开始之前提交，想在美国进行临床试验的外国公司必须拥有一个美国发起者。在某些情况下, 临床研究者会希望提交IDE并因此扮演发起者的角色。在吸纳患者进入研究地点之前必须获得临床试验批准。FDA鼓励发起者在提交IDE之前与FDA接触以获得更多的指导。对于那些以前没有与FDA联系过和那些对新技术或新用途进行研究的发起者来说, 与FDA提前联系会帮助FDA对该器械指导文件的理解, 并增加FDA对新技术的了解, 以提高评审效率。 

2、IRB与知情同意

(1)IRB

FDA法规规定, IRB是一个被正式授予了评审和监督生物医学试验的正式团体。按照IDE法规的要求, IRB有权利对临床试验作出如下决定: 批准、要求修改或拒绝批准。IRB, 是以提前评审或周期性评审的方式, 保证试验中涉及对人类对象的权利和保护其安全。为了实现这个目的，IRB评审临床试验方案和相关材料(比如知情同意文件), 并在临床试验的整个过程中进行监督和评审。 

(2)知情同意

知情同意分为获得知情同意程序以及知情同意书两部分。在临床研究者未从试验对象那里获得合法有效的知情同意之前, 任何涉及人类对象的临床试验都不能开始。知情同意是一个给予临床试验所涉及的人类的一份知情同意通知, 并给他们足够的机会来考虑是否参加此研究的过程。注意, 必须保证知情同意的每个要素都被试验对象所理解, 而不是仅仅给予一份书面通知书而已。理想的知情同意是指: 它提供给试验对象足够的机会去考虑是否参与此试验并减少强迫或其他不必要的影响的可能性, 给予受试对象的信息应当以一种他们可以理解的语言去表达。知情同意不应当包括任何含糊不明的、改变对象或法定代表的合法权利、减轻研究者、发起者、IRB 责任的语言。 

每隔一定间隔(至少每年一次), 发起者必须向IRB提供进度报告。如果是重大风险器械, 同时也必须向FDA提交进度报告。

3、记录

(1)发起者记录

发起者必须保存与试验相关的精确完备记录, 包括所有与FDA、IRB的通信在内的报告, 器械移交记录 (器械的类型、数量、名称、使用目的) , 器械处置记录(归还给发起者的器械的批号和数量, 采用什么处置方法以及为什么用这种处置方法), 包括经费公开信息在内的与临床试验研究者签署的协议, 对于器械的投诉或器械不良反应的记录等。

(2)研究者记录

研究者必须保存与试验相关的精确完备记录, 包括所有与FDA、IRB的通信在内的报告, 器械移交记录(器械的类型、数量、名称、使用目的、收到日期), 每个患者的病史及使用此器械相关的记录(书面的知情同意书, 每个对象进入试验的条件, 试验对象以前的相关医疗史, 每次使用此器械的时间及治疗方式, 器械不良反应, 医疗记录, 所有的诊断测试结果, 病历报告), 试验方案和文件以及对试验方案的偏离等。 

4、优良对照的临床试验

器械的安全有效是获得PMA批准的前提, 需要用合理有效的科学证据作为安全有效的基础。科学证据包括两个方面, 除了非临床数据, 还有从优良对照的临床试验中得到的证据。

5、有效科学证据

FDA只依赖有效的科学证据来确定其是否合理保证了器械的安全性和有效性。生产商提交的数据可否被FDA作为科学合理证据, 需要考虑申请器械的特性以及这些提交的证据在整体上是否能够支持此器械在预期目的下是安全有效的。有效的科学证据的几个来源是控制良好的试验、部分控制的试验、无配对控制的试验或客观试验、合格专家所做的记录良好的病历史、从已上市器械中得到重要的人体临床试验报告。从这些来源中, 合格的专家可以做出公平及负责任的断定: 在此器械的预期目的下, 这些证据能够合理证明器械的安全性和有效性。孤立的病历报告、随机的经验和缺少足够细节进行科学评估的报告以及未经证实的观点不能被认为是有效的科学证据。

6、安全性

如果有效科学证据能够确定, 在此器械的预期目的和使用条件下, 在具有使用警告的情况下, 此器械对健康的可能利益高于可能的风险。满足这样的条件即是满足了安全性的要求。能够确定器械安全性的证据包括实验室动物试验、以人类为试验对象的临床试验和非临床试验。

7、有效性

如果有效科学证据能够确定, 在此器械的预期目的和使用条件下, 在具有使用警告的情况下, 目标人群的大部分显示临床上有意义的结果。能够确定器械有效性的证据主要是良好控制的试验。

8、优良对照的临床试验

优良对照的临床试验具有如下的基本要素, 在它们的基础之上, FDA 能够有根据地保证该器械在其预期目的和使用条件下是有效的。

9、数据分析 

PMA申请必须包括对器械临床试验结论的讨论。FDA没有为特定器械预定专门的统计学分析, 但是在试验中使用的所有统计学分析对统计目的都必须是合适的, 并对其分析过程做详细记录。

10、美国之外的国家进行的医疗器械临床试验 

在美国之外的国家进行医疗器械临床试验, 在提交PMA申请时或者必须遵守美国的IDE, 或者必须遵守以下条件之一:

(1)在1986年11月19日之后开始的临床试验, 如果试验数据由有效科学证据组成并且研究者遵守/ 赫尔辛基宣言, 或在试验所进行国家的法律法规下进行试验(请注意, 此法律法规相对于/ 赫尔辛基宣言, 对于人类受试对象有更多的保护) , 那么FDA将接受此临床数据。如果采取的是后者的方式, 申请者必须详细说明此国家法规和赫尔辛基宣言之间的区别并解释为什么这个国家法规对人类受试对象提供了更多的保护。

(2)在1986年11月19日之前开始的在美国之外的国家进行的临床试验, 如果FDA对此试验临床数据的合法科学性, 以及此试验对人类受试对象的保护感到满意, FDA将接受此临床试验。

一个仅仅基于在美国之外的国家的临床数据的PMA申请, 还必须满足以下条件才可以被批准:

(1)此外国数据适用于美国人口和医疗情况。

(2)此试验由被认可的、可胜任的临床研究者进行。

(3)此数据在不需要FDA的实地监察的基础上就可以被认为是正确的, 或者如果FDA认为实地监察是必要的话, FDA可以通过实地监察或其他合适的方法来证实此数据。对于那些仅依赖外国数据来获得批准的申请人, FDA鼓励他们提前与FDA沟通。